膿毒症指感染導致的混身炎症反應綜合征（SIRS），病情凶險，臨床療效不理想，病死率高，是重症患者最常見的死亡原因。據臨床醫學翻譯統計，美國每年大約有 75 萬人發病， 21 萬人死亡。目前，臨床尚未成功開發出有針對性的治療膿毒症的有效藥物，並且，其發病率仍在逐年上升，是重症醫學麵臨的嚴峻挑戰。膿毒症發病機製複雜，氧化應激在膿毒症發病過程中扮演著重要的角色，有關抗氧化治療膿毒症的研究也取得了一定的成果，尤其是線粒體靶向抗氧化劑的出現為治療膿毒症帶來了新的希望。現主要對膿毒症時氧化應激過程及近年來有關線粒體靶向抗氧化劑治療膿毒症的研究成果進行綜述。
1 氧化應激與膿毒症的關係
1.1 活性氧簇（ROS）與活性氮簇（RNS）
1.1.1 ROS ：線粒體是細胞內主要的供能細胞器，能量物質（如 ATP）是通過線粒體內膜電子傳輸鏈上 5 個酶複合體的電子傳輸運動產生的，而 ROS 則是線粒體電子傳遞時的一個副產品。生理濃度的 ROS 在細胞信號傳遞中具有重要作用，機體通過抗氧化劑（如穀胱甘肽、類胡蘿卜素）及過氧化氫酶、穀胱甘肽過氧化酶等抗氧化酶的調節作用，使細胞內 ROS 濃度維持在一個正常水平。當機體受到劇烈的外界刺激（如燒傷、休克、嚴重感染等）時，細胞結構的變化引起線粒體損傷， ROS 濃度急劇上升，打破了體內氧化與抗氧化係統的平衡，最終導致細胞及組織損傷，這一過程稱為氧化應激（oxidative stress）。由於細胞內 ROS 主要在線粒體中產生，同時線粒體為氧化應激損傷的主要細胞器，進而導致細胞氧供不足，出現功能障礙甚至凋亡，這一特點為線粒體靶向抗氧化治療提供了理論依據。
1.1.2 RNS ：線粒體呼吸鏈在產能的過程中不僅產出 ROS，還產生如一氧化氮（NO）、過氧亞硝基等帶有未配對電子的含氮化合物，這類物質統稱為 RNS。與 ROS 類似，生理濃度的 RNS 對細胞是有益的，但過高濃度 RNS 不僅可以使線粒體產生的氧化物增多，造成線粒體內外膜的氧化損傷，而且還可以形成亞硝酸鹽，對細胞產生毒性作用。另外， RNS可以通過氧化反應、亞硝化反應、硝化反應等破壞細胞的蛋白質和核酸，導致細胞的結構及功能異常。
1.2 氧化應激引起的線粒體損傷在膿毒症中的作用 : 
氧化應激時，由於氧化係統與抗氧化係統失衡， ROS 及 RNS 等氧化應激產物可以引起線粒體損傷，破壞細胞中的脂質、蛋白質、核酸等重要物質。其中，當 ROS 損傷線粒體中的編碼與電子傳遞相關酶的核酸時，將加重電子傳遞的紊亂，進一步增加 ROS 的產生。此外，氧化應激時線粒體內膜發生通透性轉換，釋放細胞色素 C 和凋亡誘導因子，導致凋亡蛋白天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶（caspase）級聯反應的發生，最終引起細胞凋亡。隨著對膿毒症研究的深入，越來越多的研究發現膿毒症導致的器官損傷與氧化應激密切相關。研究顯示，膿毒症時患者體內的氧化應激相關指標明顯升高，同時，體內的抗氧化能力明顯下降，並且這種氧化及抗氧化失衡與患者的臨床症狀和預後密切相關。在膿毒症發生發展過程中，炎症反應始終貫穿其中，發揮了重要作用。氧化應激出現時，線粒體中的 ROS（mtROS）作為一個信號轉導分子，通過核轉錄因子 -κB（NF-κB）旁路促進促炎因子的產生，參與機體的炎症過程。隨著病情進展，線粒體的功能逐漸減弱，以致衰竭，機體的能量供應不足，導致器官功能障礙。
2 線粒體靶向抗氧化治療在治療膿毒症中的進展
　　氧化應激在膿毒症的發生及發展過程中發揮了重要作用，尤其是氧化和抗氧化係統的失衡越來越受到人們的重視，這提示有效的抗氧化及氧自由基清除劑有可能成為未來膿毒症治療的潛在藥物。目前關於抗氧化藥物治療膿毒症的基礎研究較多，臨床應用較少，其中很重要的原因是大部分抗氧化藥物並不能作用到線粒體，即氧化應激產物最多且氧化應激損傷最主要的位置。因此，如何使抗氧化藥物作用到線粒體即線粒體靶向抗氧化治療成為該領域研究的焦點。
2.1 連接具有親酯性陽離子基團鏈的抗氧化劑 : 
在線粒體靶向抗氧化劑中，研究最熱門的是連接脂溶性苯基陽離子基團的抗氧化劑，其結構是將抗氧化劑（如泛醌、α- 維生素 E等）連接在脂溶性三苯基（TPP）陽離子基團上，合成三苯基泛醌（MitoQ）、三苯基維生素 E（MitoE）、三苯基 4- 羥基 -2，2， 6， 6- 四甲基呱啶 -N- 烴氧基（Mito-Tempol）等新的化合物。由於脂溶性苯基陽離子基團的存在，這一類抗氧化劑很容易通過包括血腦屏障、細胞膜在內的生物膜等結構。因為這些化合物帶有正電荷，它們可以利用線粒體內外膜間的電位差在線粒體內膜中集聚，提高抗氧化劑的作用效率。此類藥物中最具代表性的是 MitoQ。MitoQ 是泛醌的一種衍生物，由 TPP 陽離子基團與泛醌連接合成。醌類在線粒體呼吸鏈中承擔著電子載體的作用，同時又可以減少線粒體中 ROS 的產生。因此，當線粒體發生損傷時，醌類一方麵可以修複由線粒體損傷造成的電子傳遞障礙；另一方麵可以通過其清除 ROS 的作用，減輕線粒體的氧化損傷。而 TPP 陽離子基團的親酯性則使 MitoQ 在線粒體中大量聚集，加強抗氧化效果。
根據 MitoQ 的線粒體靶向抗氧化的特性，研究者將其應用於由氧化應激損傷引起的疾病模型中，均取得了一定的療效。實驗研究提示 MitoQ 在心肌缺血 / 再灌注、阿爾茨海默病、多發性硬化病等以線粒體氧化損傷為主的相關疾病中均有治療效果。近年來，MitoQ 在膿毒症方麵的保護作用受到關注。體外實驗證實，MitoQ 可抑製脂多糖（LPS）刺激後人內皮細胞 ROS 和 RNS的產生，起到緩解氧化應激的作用。Lowes 等進一步證實 MitoQ 可以顯著減少 LPS 和肽聚糖 PepG 聯合刺激後人上皮細胞線粒體中 ROS 的生成，並維持線粒體膜電位，減輕線粒體損傷。在膿毒症小鼠模型中， MitoQ 也具有較好的抗炎、抗氧化效果，對心髒、肝髒、腎髒等重要器官均有保護作用。Supinski 等的研究顯示， MitoQ 對內毒素引起的心髒線粒體損傷可起到保護作用，同時可抑製 caspase-9、 -3的表達，故認為 MitoQ 對膿毒症誘發的心髒衰竭具有一定的保護作用。維生素 E 與 TPP連接形成的 MitoE也具有類似於MitoQ的效果，研究證實其在膿毒症小鼠模型中同樣具有保護線粒體呼吸鏈、減少氧化應激損傷及炎症因子表達的作用。Mito-Tempol 具有與 MitoQ 類似的結構和線粒體靶向功能，因含有氮自由基， 4- 羥基 -2， 2， 6， 6- 四甲基呱啶 -N-烴氧基（Tempol）在接收 1 個電子後可以轉化為類似羥胺的結構，起到清除氧自由基的作用，在清除氧自由基的同時其又可以轉變為氮氧自由基，形成一個氧化還原循環，增強抗氧化的效率。此外，氮自由基有類似超氧化物歧化酶的活性，有助於抗氧化應激。
有關 Mito-Tempol 在糖尿病、心血管疾病等氧化應激相關疾病中作用的研究較多，而在膿毒症中的作用研究相對較少。2014 年， Patil 等則將 Mito-Tempol 應用於治療膿毒症引起的急性腎損傷，證實其可降低盲腸結紮穿孔術（CLP）小鼠的超氧化物濃度，對呼吸鏈複合酶起到保護作用，並恢複錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的活性；還可以改善腎血管微循環，並增加腎小球濾過率，進而提高 CLP 小鼠的生存率。此外，在膿毒症小鼠模型的研究中還發現， Tempol 可以通過抗氧化、促進微循環等作用，增加腸係膜血管的血流，改善肝髒及腎髒的血流動力學，發揮器官保護作用，降低膿毒症小鼠的死亡率。
2.2 短杆菌肽 -S 連接四甲基呱啶氮氧化物類（Hemigra-micidin-TEMPO 類）抗氧化劑：
Hemigramicidin-TEMPO 類化合物是由線粒體靶向物質及抗氧化劑兩部分組成，其中具有清除氧自由基功能的部分為一個含有穩定氮氧自由基團的氮氧化合物， TEMPO 就是這種氮氧化合物的典型代表。Hemigramicidin 是短杆菌肽 -S，其對細菌膜及線粒體膜具有高親和性，因此，可以靶向線粒體，充當“信使”作用，將清除氧自由基的物質輸送到線粒體中。Xun 等合成了一種名為 XJB-5-131 的抗氧化劑，可以靶向細菌膜，而細菌膜與線粒體膜在結構上極為相似。XJB-5-131 是 Hemigramicidin-TEMPO 類抗氧化劑中的一種，與 Mito-Tempol 的不同之處在於線粒體靶向的信使不同。XJB-5-131 最初應用於研究氧化應激相關的神經係統疾病，如在小舞蹈病的疾病模型中，它可以減少氧化應激產物對線粒體 DNA 的損傷。
在失血性休克模型中， XJB-5-131 能通過抗氧化作用延長小鼠的生存時間。在膿毒症治療的相關研究中， XJB-5-131 可減輕 LPS 處理後巨噬細胞中氮氧化物的濃度，抑製高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）的表達，起到抗炎、抗氧化作用。而在 LPS 誘導的膿毒症動物模型中， XJB-5-131 可以減少肝髒細胞中一氧化氮合酶（iNOS）的表達，發揮抗氧化作用。
2.3 肽類 SS-31 及其他類型線粒體靶向抗氧化劑： 
SS-31（D-Arg-2'， 6'-dimethyltyro-sine-Lys-Phe-NH2）是一種肽類，由芳香族氨基酸和堿性氨基酸交替組成，具有膜通透性強、靶向定位線粒體的特點，同時具有清除 ROS、保護線粒體的作用。研究顯示， SS-31 對心肌梗死、腦卒中、急性腎損傷、糖尿病腎病等氧化應激參與的疾病具有抗炎、抗氧化及器官保護等作用。國內最新的研究也顯示， SS-31肽可減少 CLP 小鼠腦海馬組織中線粒體 ROS 水平，抑製凋亡和炎症反應，改善膿毒症腦病小鼠的認知功能，並降低 7 d死亡率。
Fink 等提出，由於 Mito 類靶向線粒體所依賴的是線粒體內外膜的電位梯度，但在重症疾病（如休克、膿毒症）的病理生理基礎上，線粒體會出現電位的變化（如去極化等），這會影響靶向藥物在線粒體中的有效濃度，影響其治療效果。另外， Szeto ［50］提出， MitoQ 雖為一種抗氧化劑，但其在線粒體中可以發生自氧化，促進 H 2 O 2 的形成，在抗氧化應激的作用之外也有促氧化應激的效果。而 SS-31 受線粒體膜電位變化的影響很小。另外， SKQR1 是質體醌基癸基三苯基鏻的類似物，也是一種線粒體靶向抗氧化劑，具有減少氧化應激、保護線粒體的作用，但尚缺乏應用於膿毒症相關研究的文獻報道。
3 展望
　　膿毒症在重症加強治療病房（ICU）中的致死率居高不下，除預防膿毒症的發生發展外，如何在治療中取得更好的效果已經成為目前研究探討的一個熱點問題。氧化應激及線粒體損傷在膿毒症發病中發揮了重要作用，部分研究顯示，清除氧自由基、減少氧化應激損傷在膿毒症的治療中效果不明顯，這可能是抗氧化劑沒能在線粒體達到有效的抗氧化濃度。而靶向抗氧化劑的出現則可以進一步提高抗氧化治療的效率，為膿毒症的治療提供了一種新的可能。


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