脓毒症指感染导致的混身炎症反应综合征（SIRS），病情凶险，临床疗效不理想，病死率高，是重症患者最常见的死亡原因。据
临床医学翻译统计，美国每年大约有 75 万人发病， 21 万人死亡。目前，临床尚未成功开发出有针对性的治疗脓毒症的有效药物，并且，其发病率仍在逐年上升，是重症医学面临的严峻挑战。脓毒症发病机制复杂，氧化应激在脓毒症发病过程中扮演着重要的角色，有关抗氧化治疗脓毒症的研究也取得了一定的成果，尤其是线粒体靶向抗氧化剂的出现为治疗脓毒症带来了新的希望。现主要对脓毒症时氧化应激过程及近年来有关线粒体靶向抗氧化剂治疗脓毒症的研究成果进行综述。
1 氧化应激与脓毒症的关系
1.1 活性氧簇（ROS）与活性氮簇（RNS）
1.1.1 ROS ：线粒体是细胞内主要的供能细胞器，能量物质（如 ATP）是通过线粒体内膜电子传输链上 5 个酶复合体的电子传输运动产生的，而 ROS 则是线粒体电子传递时的一个副产品。生理浓度的 ROS 在细胞信号传递中具有重要作用，机体通过抗氧化剂（如谷胱甘肽、类胡萝卜素）及过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等抗氧化酶的调节作用，使细胞内 ROS 浓度维持在一个正常水平。当机体受到剧烈的外界刺激（如烧伤、休克、严重感染等）时，细胞结构的变化引起线粒体损伤， ROS 浓度急剧上升，打破了体内氧化与抗氧化系统的平衡，最终导致细胞及组织损伤，这一过程称为氧化应激（oxidative stress）。由于细胞内 ROS 主要在线粒体中产生，同时线粒体为氧化应激损伤的主要细胞器，进而导致细胞氧供不足，出现功能障碍甚至凋亡，这一特点为线粒体靶向抗氧化治疗提供了理论依据。
1.1.2 RNS ：线粒体呼吸链在产能的过程中不仅产出 ROS，还产生如一氧化氮（NO）、过氧亚硝基等带有未配对电子的含氮化合物，这类物质统称为 RNS。与 ROS 类似，生理浓度的 RNS 对细胞是有益的，但过高浓度 RNS 不仅可以使线粒体产生的氧化物增多，造成线粒体内外膜的氧化损伤，而且还可以形成亚硝酸盐，对细胞产生毒性作用。另外， RNS可以通过氧化反应、亚硝化反应、硝化反应等破坏细胞的蛋白质和核酸，导致细胞的结构及功能异常。
1.2 氧化应激引起的线粒体损伤在脓毒症中的作用 :
氧化应激时，由于氧化系统与抗氧化系统失衡， ROS 及 RNS 等氧化应激产物可以引起线粒体损伤，破坏细胞中的脂质、蛋白质、核酸等重要物质。其中，当 ROS 损伤线粒体中的编码与电子传递相关酶的核酸时，将加重电子传递的紊乱，进一步增加 ROS 的产生。此外，氧化应激时线粒体内膜发生通透性转换，释放细胞色素 C 和凋亡诱导因子，导致凋亡蛋白天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspase）级联反应的发生，最终引起细胞凋亡。随着对脓毒症研究的深入，越来越多的研究发现脓毒症导致的器官损伤与氧化应激密切相关。研究显示，脓毒症时患者体内的氧化应激相关指标明显升高，同时，体内的抗氧化能力明显下降，并且这种氧化及抗氧化失衡与患者的临床症状和预后密切相关。在脓毒症发生发展过程中，炎症反应始终贯穿其中，发挥了重要作用。氧化应激出现时，线粒体中的 ROS（mtROS）作为一个信号转导分子，通过核转录因子 -κB（NF-κB）旁路促进促炎因子的产生，参与机体的炎症过程。随着病情进展，线粒体的功能逐渐减弱，以致衰竭，机体的能量供应不足，导致器官功能障碍。
2 线粒体靶向抗氧化治疗在治疗脓毒症中的进展
氧化应激在脓毒症的发生及发展过程中发挥了重要作用，尤其是氧化和抗氧化系统的失衡越来越受到人们的重视，这提示有效的抗氧化及氧自由基清除剂有可能成为未来脓毒症治疗的潜在药物。目前关于抗氧化药物治疗脓毒症的基础研究较多，临床应用较少，其中很重要的原因是大部分抗氧化药物并不能作用到线粒体，即氧化应激产物最多且氧化应激损伤最主要的位置。因此，如何使抗氧化药物作用到线粒体即线粒体靶向抗氧化治疗成为该领域研究的焦点。
2.1 连接具有亲酯性阳离子基团链的抗氧化剂 :
在线粒体靶向抗氧化剂中，研究最热门的是连接脂溶性苯基阳离子基团的抗氧化剂，其结构是将抗氧化剂（如泛醌、α- 维生素 E等）连接在脂溶性三苯基（TPP）阳离子基团上，合成三苯基泛醌（MitoQ）、三苯基维生素 E（MitoE）、三苯基 4- 羟基 -2，2， 6， 6- 四甲基哌啶 -N- 烃氧基（Mito-Tempol）等新的化合物。由于脂溶性苯基阳离子基团的存在，这一类抗氧化剂很容易通过包括血脑屏障、细胞膜在内的生物膜等结构。因为这些化合物带有正电荷，它们可以利用线粒体内外膜间的电位差在线粒体内膜中集聚，提高抗氧化剂的作用效率。此类药物中最具代表性的是 MitoQ。MitoQ 是泛醌的一种衍生物，由 TPP 阳离子基团与泛醌连接合成。醌类在线粒体呼吸链中承担着电子载体的作用，同时又可以减少线粒体中 ROS 的产生。因此，当线粒体发生损伤时，醌类一方面可以修复由线粒体损伤造成的电子传递障碍；另一方面可以通过其清除 ROS 的作用，减轻线粒体的氧化损伤。而 TPP 阳离子基团的亲酯性则使 MitoQ 在线粒体中大量聚集，加强抗氧化效果。
根据 MitoQ 的线粒体靶向抗氧化的特性，研究者将其应用于由氧化应激损伤引起的疾病模型中，均取得了一定的疗效。实验研究提示 MitoQ 在心肌缺血 / 再灌注、阿尔茨海默病、多发性硬化病等以线粒体氧化损伤为主的相关疾病中均有治疗效果。近年来，MitoQ 在脓毒症方面的保护作用受到关注。体外实验证实，MitoQ 可抑制脂多糖（LPS）刺激后人内皮细胞 ROS 和 RNS的产生，起到缓解氧化应激的作用。Lowes 等进一步证实 MitoQ 可以显著减少 LPS 和肽聚糖 PepG 联合刺激后人上皮细胞线粒体中 ROS 的生成，并维持线粒体膜电位，减轻线粒体损伤。在脓毒症小鼠模型中， MitoQ 也具有较好的抗炎、抗氧化效果，对心脏、肝脏、肾脏等重要器官均有保护作用。Supinski 等的研究显示， MitoQ 对内毒素引起的心脏线粒体损伤可起到保护作用，同时可抑制 caspase-9、 -3的表达，故认为 MitoQ 对脓毒症诱发的心脏衰竭具有一定的保护作用。维生素 E 与 TPP连接形成的 MitoE也具有类似于MitoQ的效果，研究证实其在脓毒症小鼠模型中同样具有保护线粒体呼吸链、减少氧化应激损伤及炎症因子表达的作用。Mito-Tempol 具有与 MitoQ 类似的结构和线粒体靶向功能，因含有氮自由基， 4- 羟基 -2， 2， 6， 6- 四甲基哌啶 -N-烃氧基（Tempol）在接收 1 个电子后可以转化为类似羟胺的结构，起到清除氧自由基的作用，在清除氧自由基的同时其又可以转变为氮氧自由基，形成一个氧化还原循环，增强抗氧化的效率。此外，氮自由基有类似超氧化物歧化酶的活性，有助于抗氧化应激。
有关 Mito-Tempol 在糖尿病、心血管疾病等氧化应激相关疾病中作用的研究较多，而在脓毒症中的作用研究相对较少。2014 年， Patil 等则将 Mito-Tempol 应用于治疗脓毒症引起的急性肾损伤，证实其可降低盲肠结扎穿孔术（CLP）小鼠的超氧化物浓度，对呼吸链复合酶起到保护作用，并恢复锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的活性；还可以改善肾血管微循环，并增加肾小球滤过率，进而提高 CLP 小鼠的生存率。此外，在脓毒症小鼠模型的研究中还发现， Tempol 可以通过抗氧化、促进微循环等作用，增加肠系膜血管的血流，改善肝脏及肾脏的血流动力学，发挥器官保护作用，降低脓毒症小鼠的死亡率。
2.2 短杆菌肽 -S 连接四甲基哌啶氮氧化物类（Hemigra-micidin-TEMPO 类）抗氧化剂：
Hemigramicidin-TEMPO 类化合物是由线粒体靶向物质及抗氧化剂两部分组成，其中具有清除氧自由基功能的部分为一个含有稳定氮氧自由基团的氮氧化合物， TEMPO 就是这种氮氧化合物的典型代表。Hemigramicidin 是短杆菌肽 -S，其对细菌膜及线粒体膜具有高亲和性，因此，可以靶向线粒体，充当“信使”作用，将清除氧自由基的物质输送到线粒体中。Xun 等合成了一种名为 XJB-5-131 的抗氧化剂，可以靶向细菌膜，而细菌膜与线粒体膜在结构上极为相似。XJB-5-131 是 Hemigramicidin-TEMPO 类抗氧化剂中的一种，与 Mito-Tempol 的不同之处在于线粒体靶向的信使不同。XJB-5-131 最初应用于研究氧化应激相关的神经系统疾病，如在小舞蹈病的疾病模型中，它可以减少氧化应激产物对线粒体 DNA 的损伤。
在失血性休克模型中， XJB-5-131 能通过抗氧化作用延长小鼠的生存时间。在脓毒症治疗的相关研究中， XJB-5-131 可减轻 LPS 处理后巨噬细胞中氮氧化物的浓度，抑制高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的表达，起到抗炎、抗氧化作用。而在 LPS 诱导的脓毒症动物模型中， XJB-5-131 可以减少肝脏细胞中一氧化氮合酶（iNOS）的表达，发挥抗氧化作用。
2.3 肽类 SS-31 及其他类型线粒体靶向抗氧化剂：
SS-31（D-Arg-2'， 6'-dimethyltyro-sine-Lys-Phe-NH2）是一种肽类，由芳香族氨基酸和碱性氨基酸交替组成，具有膜通透性强、靶向定位线粒体的特点，同时具有清除 ROS、保护线粒体的作用。研究显示， SS-31 对心肌梗死、脑卒中、急性肾损伤、糖尿病肾病等氧化应激参与的疾病具有抗炎、抗氧化及器官保护等作用。国内最新的研究也显示， SS-31肽可减少 CLP 小鼠脑海马组织中线粒体 ROS 水平，抑制凋亡和炎症反应，改善脓毒症脑病小鼠的认知功能，并降低 7 d死亡率。
Fink 等提出，由于 Mito 类靶向线粒体所依赖的是线粒体内外膜的电位梯度，但在重症疾病（如休克、脓毒症）的病理生理基础上，线粒体会出现电位的变化（如去极化等），这会影响靶向药物在线粒体中的有效浓度，影响其治疗效果。另外， Szeto ［50］提出， MitoQ 虽为一种抗氧化剂，但其在线粒体中可以发生自氧化，促进 H 2 O 2 的形成，在抗氧化应激的作用之外也有促氧化应激的效果。而 SS-31 受线粒体膜电位变化的影响很小。另外， SKQR1 是质体醌基癸基三苯基鏻的类似物，也是一种线粒体靶向抗氧化剂，具有减少氧化应激、保护线粒体的作用，但尚缺乏应用于脓毒症相关研究的文献报道。
3 展望
脓毒症在重症加强治疗病房（ICU）中的致死率居高不下，除预防脓毒症的发生发展外，如何在治疗中取得更好的效果已经成为目前研究探讨的一个热点问题。氧化应激及线粒体损伤在脓毒症发病中发挥了重要作用，部分研究显示，清除氧自由基、减少氧化应激损伤在脓毒症的治疗中效果不明显，这可能是抗氧化剂没能在线粒体达到有效的抗氧化浓度。而靶向抗氧化剂的出现则可以进一步提高抗氧化治疗的效率，为脓毒症的治疗提供了一种新的可能。
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